מחקר פרוספקטיבי פורץ דרך: טכנולוגיית מתילציה ctDNA בדם מבוססת PCR פותחת עידן חדש של מעקב MRD אחר סרטן המעי הגס והחלחולת

לאחרונה, JAMA Oncology (IF 33.012) פרסמה תוצאת מחקר חשובה [1] של צוותם של פרופ' קאי גואו-רינג מבית החולים לסרטן של אוניברסיטת פודן ופרופ' וואנג ג'ינג מבית החולים רנג'י בשנגחאי, בשיתוף עם KUNYUAN BIOLOGY: "גילוי מוקדם של מחלה מולקולרית למחלה מולקולרית ב-Shanghai. סרטן באמצעות מתילציה של DNA של גידול במחזור וריבוד סיכון)". מחקר זה הוא המחקר הרב-מרכזי הראשון בעולם שיישם טכנולוגיית מתילציה מבוססת PCR בדם ctDNA multigene לחיזוי הישנות סרטן המעי הגס וניטור הישנות, המספק מסלול ופתרון טכני חסכוני יותר בהשוואה לשיטות טכנולוגיות זיהוי MRD קיימות, שצפויות לשפר במידה ניכרת את השימוש הקליני בסרטן המעי הגס, חיזוי הישנות וניטור חייהם של המטופל וניטור איכות הישרדות וניטור משמעותיים. המחקר זכה להערכה רבה גם על ידי כתב העת ועורכיו, ונרשם כמאמר המלצה מרכזי בגיליון זה, ופרופסור חואן רואיס-באנוברה מספרד ופרופסור אג'אי גואל מארצות הברית הוזמנו לסקור אותו. המחקר דווח גם על ידי GenomeWeb, מדיה ביו-רפואית מובילה בארצות הברית.

סרטן המעי הגס (CRC) הוא גידול ממאיר שכיח של מערכת העיכול בסין. נתוני 2020 של הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן (IARC) מראים כי 555,000 מקרים חדשים בסין מהווים כ-1/3 מהעולם, כאשר שיעור ההיארעות קופץ למקום השני של סוגי הסרטן השכיחים בסין; 286,000 מקרי מוות מהווים כ-1/3 מהעולם, המדורג כגורם החמישי בשכיחותו למוות מסרטן בסין. סיבת המוות החמישית בסין. ראוי לציין שבין החולים המאובחנים, שלבי ה-TNM I, II, III ו-IV הם 18.6%, 42.5%, 30.7% ו-8.2% בהתאמה. יותר מ-80% מהחולים נמצאים בשלבי ביניים ומאוחרים, ול-44% מהם יש גרורות מרוחקות בו-זמנית או הטרוכרוניות לכבד ולריאות, המשפיעות קשות על תקופת ההישרדות, מסכנות את בריאות תושבינו וגורמות לנטל חברתי וכלכלי כבד. על פי הנתונים הסטטיסטיים של המרכז הלאומי לסרטן, העלייה השנתית הממוצעת בעלות הטיפול בסרטן המעי הגס בסין היא כ-6.9% עד 9.2%, וההוצאה הבריאותית האישית של חולים בתוך שנה אחת מהאבחון יכולה לתפוס 60% מהכנסת המשפחה. חולי סרטן סובלים מהמחלה וגם בלחץ כלכלי גדול [2].
90 אחוז מהנגעים מסרטן המעי הגס ניתנים להסרה כירורגית, וככל שהגידול מתגלה מוקדם יותר, שיעור ההישרדות של חמש שנים לאחר כריתה כירורגית רדיקלית גבוה יותר, אך שיעור ההישנות הכולל לאחר כריתה רדיקלית עומד עדיין על כ-30%. שיעורי ההישרדות לחמש שנים של סרטן המעי הגס באוכלוסיה הסינית הם 90.1%, 72.6%, 53.8% ו-10.4% בשלבים I, II, III ו-IV, בהתאמה.
מחלה שיורית מינימלית (MRD) היא הגורם העיקרי להישנות הגידול לאחר טיפול רדיקלי. בשנים האחרונות, טכנולוגיית זיהוי MRD עבור גידולים מוצקים התקדמה במהירות, וכמה מחקרים תצפיתיים והתערבותיים כבדים אישרו שמצב MRD לאחר ניתוח יכול להצביע על הסיכון להישנות לאחר ניתוח של סרטן המעי הגס. לבדיקת ctDNA יש את היתרונות של היותה לא פולשנית, פשוטה, מהירה, עם נגישות גבוהה לדגימות והתגברות על הטרוגניות הגידול.
הנחיות NCCN של ארה"ב לסרטן המעי הגס וההנחיות הסיניות של CSCO לסרטן המעי הגס קובעות כי לקביעת סיכון הישנות לאחר ניתוח ובחירת כימותרפיה משלימה בסרטן המעי הגס, בדיקת ctDNA יכולה לספק מידע פרוגנוסטי וחיזוי כדי לסייע בהחלטות טיפול משלים עבור חולים עם סרטן המעי הגס בשלב II או III. עם זאת, רוב המחקרים הקיימים מתמקדים במוטציות ctDNA המבוססות על טכנולוגיית רצף תפוקה גבוהה (NGS), שיש לה תהליך מורכב, זמן אספקה ​​ארוך ועלות גבוהה [3], עם חוסר קל בהכללה ושכיחות נמוכה בקרב חולי סרטן.
במקרה של חולי סרטן המעי הגס בשלב III, ניטור דינמי ctDNA מבוסס NGS עולה עד $10,000 לביקור בודד ודורש תקופת המתנה של עד שבועיים. עם בדיקת המתילציה הרב-גנים במחקר זה, ColonAiQ®, מטופלים יכולים לבצע ניטור ctDNA דינמי בעשירית מהעלות ולקבל דוח תוך יומיים בלבד.
על פי 560,000 המקרים החדשים של סרטן המעי הגס בסין מדי שנה, לחולים הקליניים בעיקר עם סרטן המעי הגס בשלב II-III (השיעור הוא כ-70%) יש דרישה דחופה יותר לניטור דינמי, ואז גודל השוק של ניטור דינמי MRD של סרטן המעי הגס מגיע למיליוני אנשים מדי שנה.
ניתן לראות שלתוצאות המחקר יש משמעות מדעית ומעשית חשובה. באמצעות מחקרים קליניים פרוספקטיביים בקנה מידה גדול, הוא אישר כי ניתן להשתמש בטכנולוגיית מתילציה של ctDNA multigene בדם בדם לחיזוי הישנות סרטן המעי הגס ולניטור הישנות הן ברגישות, בזמנים והן בעלות-תועלת, מה שמאפשר טוב יותר לרפואה מדויקת להועיל ליותר חולי סרטן. המחקר מבוסס על ColonAiQ®, בדיקת מתילציה רב-גנים לסרטן המעי הגס שפותחה על ידי KUNY, שערך היישום הקליני שלה בסריקה מוקדמת ובאבחון אושר על ידי מחקר קליני מרכזי.
Gastroenterology (IF33.88), כתב העת הבינלאומי המוביל בתחום מחלות מערכת העיכול בשנת 2021, דיווח על תוצאות המחקר הרב-מרכזי של בית החולים Zhongshan מאוניברסיטת פודן, בית החולים לסרטן של אוניברסיטת פודן ומוסדות רפואיים סמכותיים אחרים בשיתוף עם KUNYAN Biological, שאישר את הביצועים המצוינים של ColonAiQ® בבדיקת סרטן ®ChangAi מוקדם ובאיבחון מוקדם של צבע ובדיקת סרטן ראשוני. זה גם בוחן את היישום הפוטנציאלי בניטור הפרוגנוזה של סרטן המעי הגס.

כדי לאמת עוד יותר את היישום הקליני של מתילציה של ctDNA בריבוד סיכון, מנחה החלטות טיפול וניטור הישנות מוקדם בשלב I-III סרטן המעי הגס, צוות המחקר כלל 299 מטופלים עם סרטן המעי הגס בשלב I-III שעברו ניתוח רדיקלי ואספו דגימות דם בכל נקודת מעקב (במרחק של שלושה חודשים בהפרש של שבוע לאחר הניתוח, לאחר הניתוח, לאחר הניתוח והניתוח הדינמי). בדיקת ctDNA בדם.
ראשית, נמצא כי בדיקת ctDNA יכולה לחזות את הסיכון להישנות בחולי סרטן המעי הגס בשלב מוקדם, הן לפני הניתוח והן בשלב מוקדם לאחר הניתוח. לחולים החיוביים ל-ctDNA לפני הניתוח הייתה סבירות גבוהה יותר להישנות לאחר הניתוח מאשר לחולים שליליים ל-ctDNA לפני הניתוח (22.0% > 4.7%). בדיקת ctDNA מוקדמת לאחר ניתוח עדיין חזתה את הסיכון להישנות: חודש לאחר כריתה רדיקלית, למטופלים החיוביים ל-ctDNA היה סיכוי גבוה פי 17.5 להישנות מאשר חולים שליליים; הצוות גם מצא שבדיקת ctDNA ו-CEA משולבת שיפרו מעט את הביצועים בזיהוי הישנות (AUC=0.849), אך ההבדל לא היה משמעותי בהשוואה לבדיקת ctDNA (AUC=0.839) בלבד ההבדל לא היה משמעותי בהשוואה ל-ctDNA בלבד (AUC=0.839).
בשלבים קליניים בשילוב עם גורמי סיכון הם כיום הבסיס העיקרי לרבדים בסיכון של חולי סרטן, ובפרדיגמה הנוכחית, מספר רב של חולים עדיין חוזר על עצמו [4], וקיים צורך דחוף בכלי ריבוד טובים יותר, שכן טיפול יתר ותת-טיפול מתקיימים במקביל במרפאה. בהתבסס על כך, הצוות סיווג חולים עם סרטן המעי הגס בשלב III לתתי קבוצות שונות על סמך הערכת סיכון הישנות קלינית (סיכון גבוה (T4/N2) וסיכון נמוך (T1-3N1)) ותקופת טיפול משלים (3/6 חודשים). הניתוח מצא שלמטופלים בתת-קבוצת הסיכון הגבוה של חולים חיוביים ל-ctDNA היה שיעור הישנות נמוך יותר אם קיבלו שישה חודשי טיפול משלים; בתת-קבוצת הסיכון הנמוך של חולים חיוביים ל-ctDNA, לא היה הבדל משמעותי בין מחזור הטיפול האדג'ובנטי לבין תוצאות המטופל; בעוד שלחולים שליליים ל-ctDNA הייתה פרוגנוזה טובה יותר באופן מובהק מאשר לחולים חיוביים ל-ctDNA ותקופה ארוכה יותר ללא הישנות לאחר הניתוח (RFS); סרטן המעי הגס בשלב I ושלב II בסיכון נמוך לכל החולים שלילי ה-ctDNA לא הייתה הישנות בתוך שנתיים; לכן, השילוב של ctDNA עם מאפיינים קליניים צפוי לייעל עוד יותר את ריבוד הסיכון ולחזות טוב יותר הישנות.

איור 1. ניתוח ctDNA פלזמה ב-POM1 לגילוי מוקדם של הישנות סרטן המעי הגס והחלחולת
תוצאות נוספות של בדיקת ctDNA דינמית הראו כי הסיכון להישנות היה גבוה יותר באופן משמעותי בחולים עם בדיקת ctDNA דינמית חיובית מאשר בחולים עם ctDNA שלילי במהלך שלב ניטור הישנות המחלה לאחר טיפול סופי (לאחר ניתוח רדיקלי + טיפול משלים) (איור 3ACD), וכי ctDNA יכול להעיד על הישנות הדמיה עד 3 חודשים מוקדמים יותר של הישנות הגידול (3BFigur), האפשרות של גילוי מוקדם של הישנות המחלה והתערבות בזמן.

איור 2. ניתוח ctDNA מבוסס על עוקבה אורכית לזיהוי הישנות סרטן המעי הגס

"מספר רב של מחקרי רפואה תרגום בסרטן המעי הגס מובילים את התחום, במיוחד בדיקות MRD המבוססות על ctDNA מדגימות פוטנציאל גדול לשיפור הניהול לאחר הניתוח של חולי סרטן המעי הגס על ידי מתן ריבוד של סיכון הישנות, הנחיית החלטות טיפול וניטור הישנות מוקדם.

היתרון בבחירת מתילציה של DNA כסמן MRD חדש על פני זיהוי מוטציות הוא בכך שהיא אינה מצריכה סקר גנום שלם של רקמות הגידול, משמשת ישירות לבדיקות דם, ונמנעת תוצאות חיוביות שגויות עקב זיהוי של מוטציות סומטיות שמקורן ברקמות נורמליות, מחלות שפירות והמטופואזה שיבוטית.
מחקר זה ומחקרים קשורים אחרים מאשרים כי בדיקת MRD מבוססת ctDNA היא גורם הסיכון העצמאי החשוב ביותר להישנות סרטן המעי הגס בשלב I-III וניתן להשתמש בהם כדי להנחות החלטות טיפוליות, כולל "הסלמה" ו"הורדה" של טיפול אדג'ובנטי MRD הוא גורם הסיכון העצמאי החשוב ביותר להישנות לאחר ניתוח לסרטן המעי הגס בשלב I-III.
תחום ה-MRD מתפתח במהירות עם מספר מבחנים חדשניים, רגישים מאוד וספציפיים המבוססים על אפיגנטיקה (מתילציה של DNA ו-fragmentomics) וגנומיקה (רצף ממוקד במיוחד או רצף גנום שלם). אנו מצפים ש-ColonAiQ® ימשיך לארגן מחקרים קליניים בקנה מידה גדול ויכול להפוך לאינדיקטור חדש של בדיקות MRD המשלבות נגישות, ביצועים גבוהים ובמחיר סביר ויכול לשמש באופן נרחב בפרקטיקה קלינית שגרתית."
הפניות
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. זיהוי מוקדם של מחלה מולקולרית וריבוד סיכון לסרטן המעי הגס והחלחולת של שלב I עד III באמצעות גידול DNA המעי הגס במחזור M. JAMA Oncol. 20 באפריל 2023.
[2] "הנטל של מחלת סרטן המעי הגס באוכלוסיה הסינית: האם הוא השתנה בשנים האחרונות? , Chinese Journal of Epidemiology, כרך 41, מס' 10, אוקטובר 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. רצף ממוקד של הדור הבא של DNA של גידולים במחזור למעקב אחר מחלות שיוריות מינימליות בסרטן המעי הגס מקומי. אן אונקול. 1 בנובמבר 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. חידוד טיפול אדג'ובנטי לסרטן המעי הגס שאינו גרורתי, סטנדרטים ונקודות מבט חדשות. טיפול בסרטן Rev. 2019;75:1-11.