נתוני שלב III על תרופת הכתר הפה החדשה של סין ב-NEJM מראים יעילות לא נחותה מפקסלווויד

בשעות המוקדמות של 29 בדצמבר, NEJM פרסמה באינטרנט מחקר קליני שלב III חדש של וירוס הקורונה הסיני החדש VV116. התוצאות הראו ש-VV116 לא היה גרוע יותר מ-Paxlovid (nematovir/ritonavir) מבחינת משך ההחלמה הקלינית והיו לו פחות תופעות לוואי.

מקור תמונה: NEJM

זמן החלמה חציוני 4 ימים, שיעור תופעות לוואי 67.4%

VV116 היא תרופת נוקלאוזיד פומית נגד וירוס קורונה (SARS-CoV-2) שפותחה בשיתוף עם Junsit ו-Wang Shan Wang Shui, והיא מעכבת RdRp יחד עם ה-remdesivir של Gilead, Merck Sharp & Dohme's molnupiravir ו-Azelvudine של Real Biologics.

בשנת 2021, הושלם ניסוי קליני שלב II של VV116 באוזבקיסטן. תוצאות המחקר הראו שקבוצת VV116 יכולה לשפר טוב יותר את הסימפטומים הקליניים ולהפחית משמעותית את הסיכון להתקדמות לצורה הקריטית ולמוות בהשוואה לקבוצת הביקורת. בהתבסס על התוצאות החיוביות של ניסוי זה, VV116 אושרה באוזבקיסטן לטיפול בחולים עם COVID-19 בינוני עד חמור, והפכה לתרופה כלילית פומית החדשה הראשונה שאושרה לשיווק בחו"ל בסין [1].

ניסוי קליני שלב III[2] (NCT05341609), בראשות פרופ' ז'או רן מבית החולים שנגחאי רויג'ין, פרופ' גאויאן מבית החולים שנגחאי רנג'י והאקדמיה נינג גואנג מבית החולים שנגחאי רויג'ין, הושלם במהלך ההתפרצות שנגרמה על ידי וריאנט Omicron ( B.1.1.529) ממרץ עד מאי בשנחאי, במטרה להעריך את היעילות והבטיחות של VV116 לעומת Paxlovid לטיפול מוקדם בחולים עם COVID-19 קל עד בינוני. המטרה הייתה להעריך את היעילות והבטיחות של VV116 לעומת Paxlovid לטיפול מוקדם בחולים עם COVID-19 קל עד בינוני.

מקור תמונה: הפניה 2

מחקר רב-מרכזי, עיוורון צופה, אקראי ומבוקר של 822 חולי קוביד-19 בוגרים בסיכון גבוה להתקדמות ועם תסמינים קלים עד בינוניים נערך בין ה-4 באפריל ל-2 במאי 2022 כדי להעריך את כשירותם של משתתפים משבעה בתי חולים בשנגחאי. סִין. בסופו של דבר, 771 משתתפים קיבלו VV116 (384, 600 מ"ג כל 12 שעות ביום 1 ו-300 מ"ג כל 12 שעות בימים 2-5) או Paxovid (387, 300 מ"ג nimatuvir + 100 מ"ג ritonavir כל 12 שעות למשך 5 ימים) תרופות דרך הפה.

התוצאות של מחקר קליני זה הראו שטיפול מוקדם ב-VV116 ב-COVID-19 קל עד בינוני עמד בנקודת הסיום העיקרית (זמן להתאוששות קלינית מתמשכת) שנחזה על ידי הפרוטוקול הקליני: זמן חציון להחלמה קלינית היה 4 ימים בקבוצת VV116 ו-5 ימים בקבוצת Paxlovid (יחס סיכון, 1.17; 95% CI, 1.02 עד 1.36; גבול תחתון. >0.8).

שמירה על זמן החלמה קליני

נקודות קצה ראשוניות ומשניות ליעילות (ניתוח מקיף של האוכלוסייה)

מקור תמונה: הפניה 2

מבחינת בטיחות, משתתפים שקיבלו VV116 דיווחו על פחות תופעות לוואי (67.4%) מאלו שקיבלו Paxlovid (77.3%) במעקב של 28 יום, והשכיחות של תופעות לוואי בדרגה 3/4 הייתה נמוכה יותר עבור VV116 (2.6% ) מאשר עבור Paxlovid (5.7%).

אירועים שליליים (אנשים בטוחים)

מקור תמונה: הפניה 2

מחלוקות ושאלות

ב-23 במאי 2022, ג'וניפר חשף כי מחקר רישום קליני שלב III של VV116 לעומת PAXLOVID לטיפול מוקדם ב-COVID-19 קל עד בינוני (NCT05341609) עמד בנקודת הסיום העיקרית של המחקר.

מקור תמונה: הפניה 1

בתקופה שבה היו חסרים פרטים על הניסוי, המחלוקת סביב מחקר שלב III הייתה כפולה: ראשית, מדובר במחקר חד-סמיות ובהיעדר בקרת פלצבו, חשש שיהיה קשה לשפוט. התרופה באופן אובייקטיבי לחלוטין; שנית, היו שאלות לגבי נקודות הקצה הקליניות.

קריטריוני ההכללה הקליניים של ג'וניפר הם (i) תוצאות חיוביות עבור מבחן הכתר החדש, (ii) אחד או יותר סימפטומים קלים או מתונים של COVID-19, ו-(iii) חולים בסיכון גבוה ל-COVID-19 חמור, כולל מוות. עם זאת, נקודת הסיום הקלינית העיקרית היחידה היא "זמן להתאוששות קלינית מתמשכת".

ממש לפני ההכרזה, ב-14 במאי, ג'וניפר תיקנה את תקני הסיום הקליניים על ידי הסרת אחת מנקודות הסיום העיקריות הקליניות, "שיעור ההמרות למחלה קשה או מוות" [3].

מקור תמונה: הפניה 1

שתי נקודות המחלוקת העיקריות הללו זכו להתייחסות ספציפית גם במחקר שפורסם.

עקב ההתפרצות הפתאומית של Omicron, ייצור טבליות פלצבו עבור Paxlovid לא הושלם לפני תחילת הניסוי ולכן החוקרים לא הצליחו לבצע ניסוי זה באמצעות עיצוב כפול סמיות, דוגמת כפולה. באשר להיבט החד-סמיות של הניסוי הקליני, ג'וניפר אמר כי הפרוטוקול נערך לאחר תקשורת עם רשויות רגולטוריות וכי משמעות התכנון החד-סמיות לא יידעו לא החוקר (כולל המעריך של נקודת הסיום של המחקר) ולא נותן החסות הקצאת התרופה הטיפולית הספציפית עד לנעילה של מסד הנתונים הסופי בסוף המחקר.

עד למועד הניתוח הסופי, אף אחד מהמשתתפים בניסוי לא חווה מוות או התקדמות לאירוע קוביד-19 חמור, כך שלא ניתן להסיק מסקנות לגבי היעילות של VV116 במניעת התקדמות ל-Covid-19 חמורה או קריטית. או מוות. הנתונים הצביעו על כך שהזמן החציוני המשוער מהאקראי ועד לרגרסיה מתמשכת של תסמיני יעד הקשורים ל-Covid-19 היה 7 ימים (95% CI, 7 עד 8) בשתי הקבוצות (יחס סיכון, 1.06; 95% CI, 0.91 עד 1.22) [2]. לא קשה להסביר מדוע הוסר נקודת הסיום העיקרית של 'שיעור המרה למחלה קשה או מוות', שנקבעה במקור לפני תום המשפט.

ב-18 במאי 2022, כתב העת Emerging Microbes & Infections פרסם את תוצאות הניסוי הקליני הראשון של VV116 בחולים שנדבקו בגרסה של Omicron [4], מחקר עוקבה פתוח ופרוספקטיבי עם 136 מאושפזים מאושרים.

נתונים מהמחקר הראו שלמטופלים עם זיהום ב-Omicron שהשתמשו ב-VV116 תוך 5 ימים מבדיקת חומצת הגרעין החיובית הראשונה שלהם היה זמן לרגרסיה של חומצת גרעין של 8.56 ימים, פחות מ-11.13 הימים בקבוצת הביקורת. מתן VV116 לחולים סימפטומטיים במסגרת הזמן של מחקר זה (2-10 ימים של בדיקת חומצת גרעין חיובית ראשונה) הפחית את הזמן עד לרגרסיה של חומצת גרעין בכל החולים. מבחינת בטיחות התרופה, לא נצפו תופעות לוואי חמורות בקבוצת הטיפול ב-VV116.

מקור תמונה: הפניה 4

ישנם שלושה ניסויים קליניים מתמשכים ב-VV116, שניים מהם הם מחקרי שלב III על COVID-19 קל עד בינוני (NCT05242042, NCT05582629). הניסוי השני ל-COVID-19 בינוני עד חמור הוא מחקר קליני שלב III רב-מרכזי אקראי כפול סמיות (NCT05279235) להערכת היעילות והבטיחות של VV116 בהשוואה לטיפול סטנדרטי. על פי ההודעה של ג'וניפר, המטופל הראשון נרשם וקיבל מינון במרץ 2022.

מקור תמונה:clinicaltrials.gov

הפניות:

[1]Junshi Biotech: הודעה על נקודת הסיום העיקרית של מחקר קליני רשום שלב III של VV116 לעומת PAXLOVID לטיפול מוקדם ב-COVID-19 קל עד בינוני

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) פרופיל זיהומי Omicron ומצב חיסונים בקרב 1881 מושתלי כבד: קבוצה רטרוספקטיבית רב-מרכזית. Emerging Microbes & Infections 11:1, עמודים 2636-2644.